Онкология. Заболеваемость различными видами онкологических заболеваний неуклонно нарастает, начиная с возрастной группы 40 – 45 лет, и достигает своего максимума к 60 – 80 годам. Поэтому закономерно, что во всех странах, где имеет место увеличение продолжительности жизни населения, фиксируется все большее число случаев рака, измеряемое в абсолютных цифрах. Неправильна подаваемая и публикуемая в СМИ информация о нарастании абсолютного числа выявленных случаев рака без учета возрастных групп, что способствует повышению тревожности населения, развитию канцерофобии в обществе, нередко подталкивает к принятию не до конца взвешенных, популистских мер. Важно правильно анализировать и интерпретировать статистические данные, приводя стандартизованные по возрасту показатели, а не общее число случаев рака в год в стране. Ведь увеличение общего числа заболевших раком, при отсутствии нарастания заболеваемости среди детей и молодых взрослых, свидетельствует о том, что все больше граждан нашей страны стали жить дольше, переживать рубеж 65 – 70 лет и доживать до развития злокачественных новообразований, а не о том, что система охраны здоровья граждан работает неэффективно. Ведущую роль в правильной подаче данных должны играть профессиональное медицинское сообщество и организаторы здравоохранения. 

Качество медицинской помощи на всех ее этапах характеризуется не показателем заболеваемости, а показателем смертности, которая в нашей стране остается высокой. К сожалению, некоторая тенденция к снижению этого показателя в отчетах последних лет связана не с реальными успехами в диагностике, профилактике и лечении рака, а с манипуляциями со статистическими данными.

Следует отметить, что, несмотря на то, что злокачественные заболевания встречаются у людей всех возрастов, целесообразно рассмотреть эту проблему в разных возрастных группах.

С эмоциональной точки зрения детская онкология является одной из наиболее пронзительных областей медицины. Вместе с тем, в ней отмечены наибольшие успехи. При использовании современных подходов и технологий можно излечивать более 80% пациентов. При этом большинство излеченных имеют высокий уровень жизни, активно учатся, образуют семьи. Экономический расчет показывает, что эта сфера медицины, как это не кощунственно звучит, является прибыльной для общества и государства. 

Успехи, достигнутые в лечении детей за последние 20 лет, основываются на мультидисциплинарном подходе, опыте международного сотрудничества, внедрении наиболее прогрессивных технологий в алгоритмы обследования и лечения пациентов. В отличии от пациентов из других возрастных групп, подавляющее большинство детей в развитых странах лечатся по разработанным протоколам, что существенно улучшает результаты терапии. 

В ведущих центрах РФ пациентам могут быть проведены практически все методы терапии: современная химиотерапия, высокотехнологичные операции, прецизионная лучевая терапия (со снижением системной лучевой нагрузки), трансплантация стволовых клеток, иммунотерапия, клеточная терапия. При этом лимитирующим фактором повышения выживаемости является выявляемость заболеваний преимущественно на поздних стадиях. Причины этого не только в низкой онкологической настороженности педиатров, но и в редкости злокачественных новообразований у детей, атипичности клинической картины, для которой нет характерных симптомов, множество «масок» заболеваний данной группы.

С целью повышения ранней выявляемости разработан «Алгоритм определения целесообразности направления пациента на консультацию к врачу-детскому онкологу», состоящий из 20 вопросов, который позволяет педиатрам после подсчета числа положительных и отрицательных ответов принять решение о необходимости направления пациента на консультацию к профильному специалисту. Данный «Алгоритм» разослан Минздравом России в органы исполнительной власти в сфере охраны здоровья субъектов Российской Федерации, однако, к сожалению, не был широко тиражирован в клиническую практику в силу отсутствия достаточного контроля.

Вместе с тем, следует отметить, что в последние годы, в связи с низкой и недостаточной информированностью Министерства здравоохранения Российской Федерации главными внештатными детскими специалистами, с медицинского рынка исчез целый ряд препаратов, без которых лечение не может быть осуществлено, что может привести к увеличению смертности. К решению проблемы обеспечения маленьких пациентов необходимыми препаратами следует подключить медицинское сообщество, которое могло бы совместно с новым руководством Минздрава России в кратчайшие сроки решить эту крайне острую проблему.

Вторая возрастная группа – это так называемые подростки и «молодые взрослые». Не существует точной возрастной границы для установления этой части пациентов. Ясно, что это пациенты в возрасте от 18 лет. Верхняя граница колеблется в пределах от 27 до 30 лет.

Однако эта группа характеризуется не только возрастом, в котором развилось злокачественное заболевание. Имеется целый ряд особенностей. Так, в этой возрастной группе значительно чаще, чем у более возрастных пациентов, встречаются так называемые «детские» формы рака, такие как острые лейкозы, саркомы (не эпителиальные опухоли), тогда как рак (эпителиальные опухоли, например, рак желудка, рак легкого и т.д.) встречается крайне редко. Доказано, что лечение данной группы пациентов значительно более эффективно по схемам и протоколам, разработанным для лечения детей. Проведенное исследование показало, что если острый лимфобластный лейкоз у подростков лечить по педиатрическим протоколам, то выздоравливают на 15 – 20% больше пациентов по сравнению с результатами лечения, которые могут быть достигнуты при лечении по протоколам, принятым в онкологии взрослых. Это очень важно в свете того, что ожидаемая продолжительность жизни в данной возрастной группе существенна, а также с тем, что количество пациентов, имеющих педиатрические формы злокачественных заболеваний, как минимум в 3 раза больше, чем у детей. Кроме того, как показал мировой опыт и опыт российских специалистов, подростки и молодые взрослые, как правило, менее дисциплинированы с точки зрения выполнения врачебных рекомендаций. По всей видимости, необходимо создание специализированной программы для этой возрастной группы пациентов.

Самым эффективным способом снизить смертность от онкологической патологии у взрослого населения является повсеместное внедрение в практику здравоохранения скрининговой ранней диагностики. При этом скрининг следует проводить не во всех возрастных группах, а среди наиболее угрожаемой категории населения – старше 40-45 лет. Существуют разработанные программы обследований в зависимости от частоты встречаемости того или иного вида опухолей в зависимости от пола, возраста, индивидуальных факторов риска, которые позволяют выявить болезнь на ранних стадиях, в том числе и на стадии предрака. При этом тактика выявленных предраковых заболеваний, как правило, не требует применения сложных и дорогостоящих программ и препаратов, позволяет быстро и полностью излечить пациента, полностью вернув ему трудоспособность, не ведет к накоплению инвалидизации населения. 

Проведение не сплошной скрининговой ранней диагностики рака, сосредоточение усилий на выявлении раков «раннего обнаружения» в группах граждан наибольшего риска, позволяет не только снизить смертность от онкологических заболеваний, но и эффективнее использовать существующий потенциал учреждений здравоохранения в условиях дефицита кадров и ресурсов. 

При выявлении рака у взрослых, в т.ч. пожилых пациентов на поздних и распространенных стадиях, лечение, как правило, сопряжено с большим процентом осложнений, необходимостью длительного повторного пребывания в стационаре, высоким уровнем необратимой инвалидизации. При этом, несмотря на большие финансовые и ресурсные затраты, эффективность лечения низкая. Как правило, речь не идет об излечении, а только лишь о продлении жизни максимум на 1 – 3 года, при крайне неудовлетворительном ее качестве. 

С неудовлетворительными результатами лечения онкологических заболеваний, с применением стандартных комбинированных методов, связано появление большого числа новых таргетных препаратов, направленных на различные звенья регулирования клеточного цикла, воздействующих на геном опухолевой клетки, активирующих иммунные механизмы самого пациента. За последнее десятилетние на рынок выпущены сотни подобных препаратов, каждый из которых позиционировался как панацея от рака, но на деле лишь немногие заняли свою нишу в терапии только определенных, далеко не самых распространенных и проблемных видов опухолей. 

Стоимость этих лекарственных средств несоизмерима высока по сравнению с их вкладом в результаты терапии и снижение смертности, а количество и скорость появления таковы, что практикующий врач, даже самой высокой квалификации, не способен разобраться в их реальной пользе и вынужден идти на поводу у фармакологических компаний, доверяя проведенным ими исследованиям. Нередки «вбросы» информации в СМИ о якобы найденном чудодейственном лекарстве. Но, даже при минимальной, поверхностной проверке выясняется, что речь идет лишь о работах на культурах клеток или на лабораторных животных, но никак не о результатах клинических исследований. Агрессивная реклама по продвижению новых препаратов, не проверенных в широкой клинической практике, дезориентирует не только пациентов и практикующих врачей, но и ведет к дискредитации стандартных высокоэффективных методов комбинированной терапии рака и неоправданному росту расходов на лечение. 

Необходимо создать механизм, при котором применять новый препарат можно будет только в рамках четко структурированных утвержденных клинических протоколов в Национальных медицинских исследовательских центрах (НМИЦ) и только при наличии доказательств его эффективности при том или ином виде рака. Разумеется, это правило должно касаться только программ лечения, финансируемых из бюджетных источников и средств ОМС. Не следует отказываться от проведения клинических исследований, финансируемых фармакологическими компаниями, при условии соблюдения ими регламента, принятого в Российской Федерации.

Создание НМИЦ, объединяющих в своем составе как клинические, так и научно-исследовательские подразделения, является актуальной проблемой на данном этапе. Именно НМИЦ должны стать центром компетенции в выбранной области медицины и биологии, сосредоточить наиболее профессиональные и подготовленные кадры, сократить время поступления новых достижений из областей фундаментальной и прикладной науки в практику. Национальные центры должны иметь возможность оперативно реагировать на появление новых технологий, пользоваться облегченным порядком проведения клинических исследований, что будет способствовать притоку научных грантов и тесному взаимодействию с российскими биомедицинскими и фармацевтическими компаниями. Является целесообразным рассмотреть вопрос о целевом дополнительном финансировании фундаментальных и прикладных исследований основных научных центров из бюджета Российской Федерации.

Импортозамещение основных лекарственных препаратов, используемых в лечении злокачественных заболеваний, абсолютно оправдано и целесообразно при сохранении качества продукции. Отечественные фармакологические компании должны для достижения этой цели тесно сотрудничать с НМИЦ и вести совместные разработки.

Развитие российского здравоохранения невозможно представить без широкого внедрения цифровизации. Но электронные истории болезней и телемедицина – достижения вчерашнего дня. Новые вызовы – накопление баз данных с последующим анализом больших массивов информации и внедрение систем искусственного интеллекта (ИИ). Безусловно, ИИ – в известной степени преувеличение, поскольку в настоящее время компьютерные технологии не могут заменить мышление человека. Но системы поддержки принятия врачебных решений (оцифрованные клинические рекомендации) с успехом используются в клинической практике. Например, пилотный проект реализован в Архангельской области в детской онкологии, что позволило существенно повысить достоверность статистических данных и снизить процент нарушений протоколов лечения. Представляется целесообразным транслировать полученный опыт на онкологию взрослых и шире внедрять в клиническую практику.

Стандарты лечения пациентов, разработанные ведущими центрами и утвержденные Минздравом России, должны являться стандартами сегодняшнего дня, но не будут соответствовать вызовам времени через 10 лет. Совершенствование подходов к диагностике, лечению онкологических заболеваний является основной задачей на современном этапе, которая должна решаться при тесном взаимодействии Минздрава России, национальных центров с их мощным научным потенциалом, фармакологическими  компаниями и благотворительными фондами.

Клеточные технологии. Научное развитие клеточных технологий для лечения различных заболеваний началось более 60 лет назад, когда на летально облученных животных было показано, что экранирование у них селезенки (гемопоэтический орган у мышей), позволяет им пережить это воздействие. Последующая история и сотни тысяч трансплантаций, проведенных пациентам с различными заболеваниями, внесли колоссальный вклад в излечение многих больных, страдающих неизлечимыми ранее заболеваниями. 

Также они стали платформой для изучения и развития широкого спектра клеточных технологий и связанных с этим молекулярно-генетических технологий. Именно бурное развитие трансплантации костного мозга способствовало развитию таких направлений в медицине, как трансплантология (понятие о совместимости донора и реципиента), трансфузиология, вирусология, бактериология, фармакология, прикладная молекулярная биологии, генная инженерия, клеточные технологии в онкологии, неврологии и т.д. 

Опыт проведения трансплантаций костного мозга пациентам с лейкозами показал, что тотальное облучение тела, или сверхвысокодозная химиотерапия, имеет потенциал убить злокачественные клетки в организме, однако, как побочный эффект, погибает и кроветворная стволовая клетка. Человек остается без иммунной системы и без системы кроветворения, становится зависимым от переливаний компонентов крови и крайне восприимчив к любым патологическим организмам (вирусам, грибам, бактериям). Очень важный факт, имеющий принципиальное значение в последующем развитии клеточных технологий, это способность стволовой клетки донора восстанавливать эти две системы, без которых существование человека невозможно. Также в дальнейшем была показана принципиальная возможность манипулировать этим типом клеточного материала для направленной дифференцировки.

Наибольший клинический опыт накоплен в мире при использовании гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) крови при лечении гематологических, онкологических, иммунологических заболеваний у взрослых и детей. При онкологических заболеваниях в основе лежит принцип: при увеличении дозы химиопрепаратов и/или лучевой терапии, злокачественные клетки могут быть полностью уничтожены. Однако, для восстановления организма после этого воздействия (принципиально смертельного), необходим целый ряд поддерживающих мероприятий, важнейшим из которых является переливание ему ГСК от донора или своего собственного, если он был не поражен метастатическим процессом и если удалось его собрать и сохранить в банке костного мозга на более ранних этапах лечения. При некоторых заболеваниях, таких как лейкозы (при них свой собственный костный мозг поражен), применяется донорский костный мозг, при других, например, при медуллобластоме (злокачественная опухоль центральной нервной системы) у детей – аутологичный.

Трансплантация от донора имеет преимущества в том, что трансплантируемый материал свободен от злокачественных клеток и, кроме того, в определенном проценте случаев наблюдается такой эффект, как «трансплантат против опухоли», связанный с тем, что даже хорошо подобранный костный мозг воспринимает организм хозяина как чужеродный и, как результат, уничтожает оставшиеся в организме пациента злокачественные клетки. Обратная сторона медали связана с тем, что костный мозг донора воспринимает весь организм пациента как чужеродный, результатом чего является развитие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). 

Все современные прикладные и клинические исследования в последние 20 лет направлены на решение проблемы, как максимально использовать потенциал технологии трансплантации с точки зрения контроля за заболеванием и уменьшения побочных эффектов, связанных как с химиотерапией, так и с проблемами совместимости. При этом доказано, что чем лучше костный мозг донора совместим с костным мозгом пациента, тем вероятность развития рецидива у последнего повышается. Большого внимания заслуживают различные изучаемые подходы, среди которых выделяются методы манипуляции с клеточным материалом, направленные на выделение наиболее чистой стволовой клетки. Это, безусловно, снижает вероятность развития РТПХ, но, как уже показала практика, увеличивает количество рецидивов и замедляет восстановление иммунной системы пациента. 

Ведутся активные исследования по выявлению клеточных популяций, которые способны оказывать противоопухолевый эффект, например, таких как цитотоксические лимфоциты, НК-клетки, Т-кар, НК-кар клетки. Вместе с тем, необходима дальнейшая разработка методик, позволяющих проводить аллогенную трансплантацию от более широкого пула доноров. Таким направлением является трансплантация детям со злокачественными заболеваниям костного мозга родителей с 50% совместимостью. Эта методика, которая начала применяться в НИИ детской онкологии ФГБУ «НМИЦ им Н.Н. Блохина» Минздрава России с начала 2000 годов, доказала свою эффективность у самого неблагоприятного контингента больных. Выздоровление у детей при ряде злокачественных новообразований при проведении им трансплантации от родителей достигается в 50% случаев.

Оказалось, что в развитии многих патологических состояний (заболеваний, процессов старения, регенерации) существенную роль играет недостаточность функционирования стволовых клеток кроветворной и иммунной системы. В связи с этим, большое значение приобретают подходы, основанные на различных технологиях использования их как исходного субстрата. Это – персонифицированная клеточная терапия, а не клеточные линии, выращенные в лабораторных условиях.

В обычных условиях количество ГСК в костном мозге крайне незначительно. При помощи медицинских препаратов, так называемых колониестимулирующих факторов, количество клеток, имеющих на своей поверхности маркеры СД34+, может быть существенно увеличено в костном мозге с выходом части клеток в периферическую кровь. Клетки получают или из костного мозга путем множественных пункций, или из периферической крови на сепараторе крови. Затем клетки поступают в лабораторию, где осуществляется их процессинг в соответствии с последующими задачами по их использованию (удаление не нужных фракций, как, например, эритроцитов, деление на дозы, подготовка к заморозке и криоконсервация). На их основе могут создаваться индивидуальные, так называемые дендритные вакцины, разной направленности, в зависимости от заболевания пациента.

Таким образом, сферы применения ГСК в последние годы существенно расширились. Можно выделить следующие направления, где их эффективности доказана или имеет существенное обоснование.

1. В онкологии: с целью улучшения переносимости химиотерапии и лучевой терапии, а также для восстановления после окончания лечения. Лучевая терапия, химиотерапия обладают существенным спектром побочных реакций, мешающих как проведению дальнейшего специфического лечения, так и восстановлению организма после окончания лечения. Клетки собираются на ранних этапах лечения, или до его начала, замораживаются порционно и используются на этапах лечения (между курсами терапии) и после окончания программы лечения. Эффективность данного метода доказана и применяется при трансплантации более 40 лет.
2. В онкологии: с целью иммунотерапии в виде персонифицированных противоопухолевых вакцин в сочетании с обученными аутологичными лимфоцитами, для повышения эффективности программ лечения, например, при опухолях ЦНС, раке поджелудочной железы. 
3. В неврологии: при лечении травматической ишемической болезни мозга (введение клеток в ликворную систему пациента), детский церебральный паралич. Эффективность данной программы лечения доказана 17-летним опытом ряда клиник.
4. Также в неврологии клеточная терапия может применяться при лечении нейродегенеративных и аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз (в сочетании с иммуносупрессивной химиотерапией), с использованием аутологичных (персонифицированых) вакцин, направленных на подавление патологических иммунных реакций.
5. При инфекционных заболеваниях: доказана также эффективность аутологичных клеточных вакцин при рецидивирующей герпетической инфекции (на эту технологию имеется патент РФ). Мезенхимальные стволовые клетки используются для купирования воспалительных реакций и регенерации пораженных органов, а также являются биологической страховкой, в том числе в случае эпидемий.

Гемопоэтическая стволовая клетка – платформа для персонализированной терапии многих заболевания, включая инфекционные и процесс старения. При этом возможно приготовление клеточных препаратов для массового использования.

Следует отметить, что все перечисленные технологии используются в медицинской практике в течение многих лет, доказали свою эффективность и безопасность. Клеточная терапия также является предметом изучения и применения при широком спектре заболеваний в ведущих инновационных клиниках за рубежом. Подходы, обозначенные в данной презентации, не покрывают всех возможных вариантов использования клеточных технологий в медицине. Одним из наиболее интересных направлений является т.н. «биологическая страховка», что является особенно актуальным в условиях пандемий.

М.Ю. Рыков, доктор медицинских наук, доцент, Сеченовский Университет

Г.Л. Менткевич, доктор медицинских наук, профессор, Нейровита

И.С. Долгополов, доктор медицинских наук, Нейровита